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柳叶刀撤稿有关羟氯喹的重磅研究论文,该药有何用?

2020年6月4日,之前发表于《柳叶刀》有关羟氯喹的重磅研究论文被撤稿,瞬时舆论直指Surgisphere公司涉嫌伪造数据;再加上WHO羟氯喹临床试验于5月底被叫停,一时间羟氯喹再次被推上风口浪尖…笔者认为,在新冠仍肆虐全球的大背景下,在寻找有效药物的同时,更重要的是科学理性地认识药物,尤其是这款用于抗疟、风湿免疫方向近65年的好药!


1羟氯喹&药品简介


羟氯喹(hydroxychloroquine,HCQ),结构上属于4-氨基喹啉类磷脂酶A2抑制剂,为传统的抗疟疾药物,1955年于美国FDA批准上市,临床上用于治疗疟疾的急性发作和控制、盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮、急慢性风湿性关节炎等;目前该品种已在美国、欧洲、日本等全球数十个国家上市。


2007~2017年,该品种一直稳居美国最常用处方药排名前200,年均处方量超过500万张;2020年3月28日,FDA发布紧急使用授权(EUA),允许硫酸羟氯喹用于治疗某些住院的COVID-19患者。


柳叶刀撤稿有关羟氯喹的重磅研究论文,该药有何用?


2开发过程&“从金鸡纳到羟氯喹”


羟氯喹,最早属抗疟领域药物…抗疟药最早来源于秘鲁的金鸡纳树皮,其获得全球性的传播,是源于十六世纪三十年代,西班牙驻秘鲁总督夫人及伯爵夫人通过使用金鸡纳树皮治愈了疟疾,之后随传教流入欧洲;


1820年,法国两位著名药学家成功从金鸡纳树皮中提取出生物碱“奎宁”、“辛可宁”,由此世界上最早合成的抗疟药诞生;


1894年,英国伦敦医生首次报道奎宁治疗盘状红斑狼疮疗效显著;


二战时期,全球开始大规模开发合成新的抗疟药,最广为人知的即为黄色“美国米帕林”,在被军队用于预防疟疾的同时,发现能够显著改善风湿性皮疹和关节炎程度;


1939年,米帕林治疗盘状红斑狼疮35例,主要是缓解红斑狼疮光过敏症状;


1949年,科学家开发出新一代抗疟药“氯喹”获得上市,并逐渐替代了奎宁,但随着应用的广泛,耐药性开始出现,且无论疟疾亦或风湿,治疗窗明显很窄,且存在最具破坏性的不可逆“牛眼”样视网膜黄斑病变;


1950年,在氯喹的基础上,新型抗疟药“羟氯喹”诞生,其二者的化学结构极为相似,区别仅为氯喹结构中的乙基被修饰为羟乙基,其“视网膜病变”风险较氯喹低很多,且被广泛应用于各种风湿免疫病;


1955年正式上市,1999年于国内正式上市。


柳叶刀撤稿有关羟氯喹的重磅研究论文,该药有何用?

图2.1:抗疟药物开发&重要时间轴


3羟氯喹&自身免疫机制及细胞效应


《Nature Review》报道了羟氯喹在自身免疫疾病方向的作用机制:其进入体内后可沿着pH梯度进入到溶酶体中,并形成累积,且随着量的富集,会改变溶酶体的pH状态,从而改变酶的活性;溶酶体活性受到抑制,进一步阻止II型MHC介导的自身抗原的传递。


除上述机制外,羟氯喹还可在体内累积并结合到双链DNA,同样通过改变体内的pH,以及阻止TLR7和TLR9的活化,来抑制Toll样受体信号传导;羟氯喹还可以通过干扰环状cGAS与胞质DNA的结合来抑制活性;且在上述的机制基础上,可以减少促炎细胞因子的产生。


柳叶刀撤稿有关羟氯喹的重磅研究论文,该药有何用?

图3.1:羟氯喹&自身免疫作用机制


在上述作用机制的基础上,羟氯喹在B细胞中还可抑制抗原活化过程向下一级T细胞的传递,从而防止T细胞活化,以及共刺激分子(如CD154)的分化和表达,并减少T细胞和B细胞产生细胞因子(例如IL-1、IL-6和TNF)。


柳叶刀撤稿有关羟氯喹的重磅研究论文,该药有何用?

图3.2:羟氯喹&自身免疫细胞效应


4羟氯羟氯喹&临床用于多种“重疾”


羟氯喹除了教科书中作为典型案例的抗疟药物外,在大部分三甲医院,出现频率最高的科室即为“风湿免疫”,在这个科室中,大夫对该药品的使用,类似于普通家庭中常备的感冒发烧药一样,出现频率极高!


当前,羟氯喹已在多个临床适应症中被使用,如系统性红斑狼疮、间质性肺炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、肾病综合征、复发性风湿病、嗜酸性筋膜炎、皮肌炎、干燥综合征等“重疾”,具有良好的安全性和可靠的疗效!下面重点介绍部分疾病中的使用。


NO1~系统性红斑狼疮


系统性红斑狼疮(SLE)是一种累及全身多系统、血清中存在多种自身抗体的以免疫性炎症为主要表现的弥漫性结缔组织病。在SLE活动期且病情较重者,予以激素冲击联合免疫抑制剂治疗,病情诱导缓解后,则接受维持性治疗。维持治疗主要依靠口服糖皮质激素,而激素的长期应用有可能引起血糖、血脂代谢异常及电解质紊乱、钠水储留、骨质疏松等副作用。羟氯喹作为治疗SLE的基础药物,目前已广泛用于临床。


NO2~间质性肺炎(ILD)


ILD是以弥漫性肺泡炎、肺实质和间质纤维化为基本病理改变,以活动性呼吸困难、限制性通气障碍、低氧血症为主要的临床表现。目前尚无特效的治疗方法,临床治疗中首选药物为免疫抑制剂糖皮质激素。1984-2013年间,国外学者报告共85例用CQ和HCQ,或联合其他药物用于ILD患者的治疗情况;研究发现,HCQ在治疗ILD中有良好疗效。同时对多篇关于SFTPC基因突变致ILD病例使用HCQ的治疗情况进行总结,发现在单独使用HCQ治疗时有12例患者均取得良好疗效,治疗过程中未发现药物不良反应或者因不良反应轻微而未提及;而HCQ与全身糖皮质激素合用,联合治疗ILD患者39例,其中33例(84.6%)临床表现有效。


NO3~抗磷脂综合征(APS)


APS是一组与抗磷脂抗体有关的自身免疫性疾病,主要临床表现为反复动脉或者静脉血栓形成和病态妊娠(妊娠早期流产、中晚期死胎等)以及血小板减少等,女性的发病率明显高于男性。在第13届抗磷脂综合征国际研讨会中,提出建议给予APS合并血栓病史患者硫酸羟氯喹辅助治疗,可以改善患者的妊娠结局。临床研究表明,HCQ具有免疫调节功能,可以联合常规抗凝治疗改善难治性APS患者的妊娠结局,有效降低早期流产率,并且HCQ毒副作用较小,耐受性较好;HCQ还可以防止患者骨质疏松,可以协同低分子肝素的抗凝作用。


NO4~难治性肾病综合征(RNS)


RNS属于临床常见肾脏病症,发病率高,且临床上复发率高,长时间不能治愈可能会导致患者出现急性肾功能衰竭、严重感染、血栓栓塞综合症等致命并发症,从而变成为慢性肾衰竭后危及生命。目前临床治疗该病多采用免疫抑制剂联合激素治疗。临床研究表明,环磷酰胺联合HCQ与激素共同给药时,可降低患者的尿蛋白定量、谷丙转氨酶,升高白蛋白,减少不良反应的发生。另外,HCQ和免疫抑制剂来氟米特均具有免疫调节功能,在RNS患者治疗中,采用HCQ联合来氟米特给药可以发挥协同作用,患者后期不良反应发生率大幅度降低。


5羟氯喹&国内市场注册申报


由于该品种上市已有数十年,不论国内外,已属成熟品种。国内方面,除原研赛诺菲(赛能)获得国内进口批准外,国内药企上海上药中西制药(纷乐)、重庆福安药业、武汉武药制药、江苏神华药业、苏州长征-欣凯制药等企业对于该品种的申报,均拿到了生产批件。但总的来看,无论医院还是药店,对于该品种的青睐,主要集中于原研的“赛能”,以及仿制的“纷乐”。而药价方面,原研赛诺菲产品“赛能”(200mg*10)价格在50-60元/盒左右;仿制药“纷乐”(100mg*14)价格在30-40元/盒左右。


小结


自新冠爆发,羟氯喹被用于临床试验后,笔者一直惴惴不安,非常担心药品市场出现脱销的情况,毕竟这款药品对于风湿免疫科室的患者而言,太重要了!风湿免疫科用药,多为系统治疗,用药复杂,羟氯喹的使用,可以大幅度的降低激素及部分免疫抑制剂的使用剂量;且同时为何强调这是一款好药,因为即使患者处于孕期,也可以服用!所以说,羟氯喹对于风湿免疫的治疗,非常重要!但同时,又非常担心因疫情笼罩而出现“滥用”现象,因为长期使用羟氯喹,对眼底的伤害几率将大幅度增加,且呈累积与剂量依赖。所以,笔者对该品种进行其最广泛临床使用的介绍,以希望大家可以客观科学的看待这一款经数十年验证下来的“好药”!


来源:药渡

注:文章内的所有配图皆为网络转载图片,侵权即删!

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